Funções Orgânicas

As funções orgânicas são fundamentais para entender como as biomoléculas e muitos fármacos atuam no organismo. Essas funções, como álcoois, éteres, ácidos carboxílicos, ésteres e aminas, apresentam características únicas que influenciam suas propriedades químicas e físicas. Por exemplo, álcoois são geralmente polares devido à presença do grupo hidroxila (-OH), o que os torna solúveis em água e capazes de interagir com moléculas polares. Já os ésteres e éteres, que são apolares, podem atuar como solventes em reações orgânicas. Além disso, algumas aminas, que podem ser polares ou apolares, desempenham papéis cruciais no sistema nervoso, atuando como neurotransmissores. Assim, a compreensão das funções orgânicas é essencial para o desenvolvimento de novos fármacos e para o estudo das reações bioquímicas que ocorrem no nosso corpo.

Vitaminas

Vitaminas lipossolúveis

As vitaminas lipossolúveis, que incluem as vitaminas A, D, E e K (conhecidas como ADEK), são essenciais para diversas funções do organismo. Devido à sua natureza apolar, essas vitaminas não se dissolvem em água, o que influencia sua absorção e armazenamento. A vitamina A, por exemplo, é absorvida no intestino delgado e transportada por lipoproteínas para os tecidos onde é armazenada no fígado. A vitamina D é crucial para a regulação do cálcio e é sintetizada na pele em resposta à luz solar; seu transporte também se dá por lipoproteínas. A vitamina E, com suas propriedades antioxidantes, é armazenada em tecidos adiposos e no fígado, enquanto a vitamina K, importante para a coagulação sanguínea, é absorvida junto com as gorduras na dieta e é armazenada em quantidades menores no fígado. A eficiência na absorção e no armazenamento dessas vitaminas é fundamental para a saúde do organismo.

Vitaminas hidrossolúveis

As vitaminas hidrossolúveis, que incluem as do complexo B e a vitamina C, são solúveis em água e, portanto, possuem caráter polar. Essas vitaminas são absorvidas pelo trânsito intestinal e circulam facilmente no sangue, mas não são armazenadas em quantidades significativas no organismo, o que implica na necessidade de sua ingestão regular por meio da dieta. As vitaminas do complexo B desempenham papéis cruciais no metabolismo energético, na formação de glóbulos vermelhos e na saúde do sistema nervoso, enquanto a vitamina C é essencial para a síntese de colágeno, o funcionamento do sistema imunológico e a absorção de ferro. Devido à sua natureza hidrossolúvel, essas vitaminas exigem uma ingestão constante, já que o excesso é excretado pela urina.

Bioquímica Metabólica

Bioquímica é o estudo dos processos químicos que ocorrem nos seres vivos. Ela investiga a estrutura, função e as interações de moléculas biológicas como proteínas, carboidratos, lipídios e ácidos nucleicos.

A aula a seguir é uma aula introdutória e abrangente sobre a respiração celular.

ETAPAS DA RESPIRAÇÃO AERÓBICA

Clique nos botões e siga o passo a passo da respiração celular

Lista de Enzimas-Chave e suas Funções Antagônicas (Visão Geral para Medicina)

GLICÓLISE

É a via central do catabolismo da glicose, é rigorosamente controlada por enzimas regulatórias que asseguram a produção de energia (ATP) de acordo com as necessidades da célula. Essas enzimas atuam como "válvulas" que podem acelerar ou reduzir o fluxo da via glicolítica.

As principais enzimas regulatórias da glicólise são:         

1. Hexoquinase:

• Catalisa a primeira reação da glicólise, fosforilando a glicose em glicose-6-fosfato.

• É inibida pelo seu produto, a glicose-6-fosfato. Essa inibição impede o acúmulo excessivo de glicose-6-fosfato na célula.

  2. Fosfofrutoquinase-1 (PFK-1):

• Catalisa a terceira reação, fosforilando a frutose-6-fosfato em frutose-1,6-bisfosfato.

• É considerada a enzima mais importante na regulação da glicólise.

• É ativada por: AMP e frutose-2,6-bisfosfato (um importante regulador alostérico).

• É inibida por: ATP e citrato (intermediário do ciclo de Krebs).

  • Alta concentração de ATP sinaliza que a célula tem energia suficiente, reduzindo a necessidade de glicólise.

  • Alta concentração de citrato indica que o ciclo de Krebs está ativo, e a glicose pode ser utilizada para outras vias metabólicas.

3. Piruvato quinase:

• Catalisa a última reação da glicólise, convertendo fosfoenolpiruvato em piruvato.

• É ativada por: frutose-1,6-bisfosfato (um exemplo de regulação por feedforward).

• É inibida por: ATP e alanina (aminoácido).

  • Alta concentração de ATP sinaliza que a célula tem energia suficiente.

  • Alanina pode ser convertida em piruvato, então sua alta concentração indica que a célula já tem bastante piruvato.

Regulação hormonal:

Além da regulação alostérica pelas moléculas mencionadas acima, a glicólise também é influenciada por hormônios:

• Insulina: Estimula a glicólise, principalmente no fígado, aumentando a síntese das enzimas glicolíticas.

• Glucagon: Inibe a glicólise, principalmente no fígado, diminuindo a atividade da piruvato quinase.

Importância da regulação da glicólise:

• Assegura que a produção de ATP atenda às necessidades energéticas da célula.

• Impede o acúmulo de intermediários metabólicos.

• Permite que a glicose seja utilizada para outras vias metabólicas quando necessário.

• Integra a glicólise com outras vias metabólicas, como o ciclo de Krebs e a gliconeogênese.

GLICOGÊNESE

A glicogênese é o processo de síntese de glicogênio, a principal forma de armazenamento de glicose no corpo humano. Imagine um depósito onde a glicose, a principal fonte de energia do corpo, é estocada para ser usada quando necessário.

Onde ocorre?

Principalmente no fígado e nos músculos esqueléticos. No fígado, o glicogênio serve como reserva de glicose para manter a glicemia (nível de glicose no sangue) estável, enquanto nos músculos, ele fornece energia para a contração muscular.

Quando ocorre?

• Após as refeições: Quando os níveis de glicose no sangue estão elevados, a insulina sinaliza para o corpo armazenar o excesso de glicose na forma de glicogênio.

• Em repouso: Durante períodos de repouso, o corpo sintetiza glicogênio para repor as reservas.

Como ocorre?

A glicogênese envolve várias etapas enzimáticas:

1. Glicose-6-fosfato: A glicose é primeiro fosforilada em glicose-6-fosfato pela enzima hexoquinase (nos músculos) ou glicoquinase (no fígado).

2. Glicose-1-fosfato: A glicose-6-fosfato é convertida em glicose-1-fosfato pela enzima fosfoglicomutase.

3. UDP-glicose: A glicose-1-fosfato reage com UTP (uridina trifosfato) para formar UDP-glicose (uridina difosfato glicose) pela enzima UDP-glicose pirofosforilase.

4. Alongamento da cadeia de glicogênio: A enzima glicogênio sintase adiciona a glicose da UDP-glicose à extremidade não redutora de uma molécula de glicogênio pré-existente, formando ligações α-1,4-glicosídicas.

5. Ramificação: A enzima enzima de ramificação cria ramificações no glicogênio, transferindo um segmento de 6-7 resíduos de glicose para uma posição interna da cadeia, formando ligações α-1,6-glicosídicas. As ramificações aumentam a solubilidade do glicogênio e o número de extremidades não redutoras, acelerando a síntese e a degradação.

Regulação da glicogênese:

A glicogênese é regulada principalmente pela insulina e glucagon:

• Insulina: Estimula a glicogênese ao ativar a glicogênio sintase.

• Glucagon: Inibe a glicogênese ao ativar a glicogênio fosforilase (enzima da glicogenólise).

Importância da glicogênese:

• Armazenamento de energia: Permite o armazenamento de glicose para uso posterior, principalmente durante o jejum ou exercício físico.

• Manutenção da glicemia: Ajuda a regular os níveis de glicose no sangue, prevenindo hipoglicemia e hiperglicemia.

• Função muscular: Fornece energia para a contração muscular.

GLICOGENÓLISE

A Quebra da Reserva de Glicose

A glicogenólise é a via metabólica que permite a quebra do glicogênio, a principal forma de armazenamento de glicose no organismo, liberando glicose ou glicose-1-fosfato para as células. Esse processo é crucial para manter os níveis de glicose sanguínea adequados, especialmente durante o jejum, exercício físico intenso ou em situações de emergência.

Onde ocorre?

Assim como a glicogênese, a glicogenólise ocorre principalmente no fígado e nos músculos esqueléticos. No fígado, o glicogênio serve como reserva de glicose para manter a glicemia estável, enquanto nos músculos, ele fornece energia para a contração muscular.

Quando ocorre?

• Jejum: Quando os níveis de glicose no sangue começam a cair, o glucagon sinaliza para o fígado que é hora de quebrar o glicogênio e liberar glicose na corrente sanguínea.

• Exercício físico: Durante o exercício, os músculos precisam de energia rapidamente. A glicogenólise muscular fornece glicose para sustentar a contração muscular.

• Estresse: Em situações de estresse, como uma reação de "luta ou fuga", a adrenalina estimula a glicogenólise para fornecer energia rapidamente.

Como ocorre?

A glicogenólise envolve diversas etapas enzimáticas:

1. Glicogênio fosforilase: Essa enzima chave catalisa a quebra das ligações α-1,4-glicosídicas do glicogênio, liberando glicose-1-fosfato. A glicogênio fosforilase age sequencialmente, removendo resíduos de glicose da extremidade não redutora da cadeia de glicogênio até se aproximar de uma ramificação.

2. Enzima desramificadora: Essa enzima possui duas atividades:

   • Transferase: Transfere três resíduos de glicose de um ramo para outro, expondo a ligação α-1,6-glicosídica.

   • α-1,6-glicosidase: Hidrolisa a ligação α-1,6-glicosídica, liberando uma molécula de glicose.

3. Fosfoglicomutase: A glicose-1-fosfato, produto da ação da glicogênio fosforilase, é convertida em glicose-6-fosfato pela enzima fosfoglicomutase.

4. Glicose-6-fosfatase (no fígado): No fígado, a enzima glicose-6-fosfatase converte a glicose-6-fosfato em glicose, que é então liberada na corrente sanguínea. Os músculos não possuem essa enzima, então a glicose-6-fosfato gerada pela glicogenólise muscular é utilizada para a própria contração muscular.

   Regulação da glicogenólise:

A glicogenólise é regulada por hormônios e por sinais intracelulares:

• Glucagon: Estimula a glicogenólise no fígado, sinalizando a necessidade de liberar glicose para o sangue.

• Adrenalina: Estimula a glicogenólise nos músculos e no fígado, preparando o corpo para ação em situações de estresse.

• AMP: Níveis elevados de AMP (adenosina monofosfato), um indicador de baixo nível de energia, ativam a glicogênio fosforilase nos músculos.

• Insulina: Inibe a glicogenólise, sinalizando que há glicose suficiente disponível e não é necessário quebrar o glicogênio.

Importância da glicogenólise:

• Manutenção da glicemia: A glicogenólise hepática é fundamental para manter os níveis de glicose no sangue durante o jejum, evitando hipoglicemia.

• Energia para o exercício: A glicogenólise muscular fornece energia rápida para a contração muscular durante o exercício.

• Resposta ao estresse: A glicogenólise é ativada em situações de estresse, fornecendo energia para o corpo lidar com a situação.

Relevância para a Medicina:

• Diabetes: O conhecimento da glicogenólise é importante para entender o metabolismo da glicose em pacientes com diabetes e para o desenvolvimento de medicamentos que controlam os níveis de glicose no sangue.

• Doenças de armazenamento de glicogênio: Defeitos nas enzimas da glicogenólise podem levar a doenças de armazenamento de glicogênio, resultando em acúmulo anormal de glicogênio nos tecidos e hipoglicemia.

GLICOGÊNESE X GLICOGENÓLISE

DOENÇAS RELACIONADAS A SÍNTESE (GLICOGÊNESE) E A DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO (GLICOGENÓLISE)

GLICOGENOSES

As doenças relacionadas à glicogênese, também conhecidas como glicogenoses, são um grupo de doenças metabólicas hereditárias raras que afetam o metabolismo do glicogênio, a principal forma de armazenamento de glicose no corpo. Elas ocorrem quando há um defeito em uma das enzimas envolvidas na síntese ou degradação do glicogênio, o que leva ao acúmulo anormal de glicogênio nos tecidos ou à incapacidade de produzir glicose a partir do glicogênio.

Tipos de Glicogenoses:

Existem diversos tipos de glicogenoses, cada um causado por um defeito em uma enzima específica. Alguns dos tipos mais comuns incluem:

• Doença de Von Gierke (Glicogenose Tipo Ia): Deficiência da enzima glicose-6-fosfatase, que impede a liberação de glicose do glicogênio no fígado.

  • Sintomas: Hipoglicemia grave, aumento do fígado (hepatomegalia), acidose láctica, hiperlipidemia, retardo no crescimento e desenvolvimento.

    Doença de Pompe (Glicogenose Tipo II): Deficiência da enzima lisossomal alfa-glucosidase (maltase ácida), que impede a quebra do glicogênio nos lisossomos.

  • Sintomas: Cardiomiopatia, fraqueza muscular, hipotonia, aumento do fígado (hepatomegalia) e da língua (macroglossia).

• Doença de Cori (Glicogenose Tipo III): Deficiência da enzima desramificadora do glicogênio, que impede a quebra completa do glicogênio.

  • Sintomas: Hipoglicemia, aumento do fígado (hepatomegalia), fadiga, fraqueza muscular.

• Doença de McArdle (Glicogenose Tipo V): Deficiência da enzima miofosforilase, que impede a quebra do glicogênio nos músculos.

  • Sintomas: Intolerância ao exercício, fadiga, cãibras musculares, mioglobinúria (liberação de mioglobina na urina) após exercício intenso.

Diagnóstico:

O diagnóstico das glicogenoses geralmente envolve a análise de enzimas em amostras de sangue, urina ou biópsia muscular, além de testes genéticos para identificar a mutação específica.

Tratamento:

O tratamento das glicogenoses varia dependendo do tipo e da gravidade da doença. Em geral, o objetivo é controlar os sintomas e prevenir complicações. Algumas opções de tratamento incluem:

• Dieta: Dieta rica em carboidratos complexos e restrição de açúcares simples para evitar hipoglicemia.

• Alimentação frequente: Refeições e lanches frequentes para evitar longos períodos de jejum.

• Reposição de enzimas: Em alguns casos, é possível repor a enzima deficiente através de terapia de reposição enzimática.

• Transplante de fígado: Em casos graves de glicogenoses hepáticas, o transplante de fígado pode ser uma opção.

GLICONEOGÊNESE

Gliconeogênese: Uma Fábrica de Glicose em Momentos de Necessidade

Imagine o corpo humano como uma cidade complexa, com diferentes órgãos e tecidos trabalhando em conjunto para manter o equilíbrio. Nessa cidade, a glicose é a principal fonte de energia, como a eletricidade que alimenta tudo. Mas o que acontece quando as reservas de glicose (glicogênio) começam a diminuir, como em um blecaute? É aí que entra a gliconeogênese, a usina de energia que garante o abastecimento, mesmo na falta da fonte primária.

Em termos mais técnicos:

A gliconeogênese é a via metabólica que permite ao organismo sintetizar glicose a partir de precursores não-carboidratos. Ela ocorre principalmente no fígado, e em menor extensão nos rins, garantindo o suprimento de glicose para o cérebro, hemácias e outros tecidos que dependem exclusivamente dela para obter energia.

Quando a gliconeogênese é ativada?

• Jejum prolongado: Quando as reservas de glicogênio se esgotam, a gliconeogênese entra em ação para evitar a hipoglicemia e manter o funcionamento do corpo.

• Exercício físico intenso: O músculo produz lactato, que pode ser convertido em glicose pelo fígado.

• Dietas low-carb: A restrição de carboidratos aumenta a necessidade de produção de glicose a partir de outras fontes.

• Diabetes descompensado: A falta de insulina ou a resistência à sua ação prejudica a utilização da glicose pelas células, aumentando a demanda pela gliconeogênese.

Quais são os combustíveis da gliconeogênese?

• Lactato: Produzido pelos músculos durante exercício intenso e pelas hemácias.

• Aminoácidos: Obtidos da quebra de proteínas, especialmente a alanina.

• Glicerol: Proveniente da degradação de triglicerídeos no tecido adiposo.

Como funciona essa "fábrica"?

A gliconeogênese utiliza muitas das enzimas da glicólise, mas possui reações específicas que contornam as etapas irreversíveis da glicólise. As principais etapas são:

1. Conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato: Ocorre no interior da mitocôndria e envolve a participação da piruvato carboxilase e da fosfoenolpiruvato carboxiquinase.

2. Conversão de frutose-1,6-bisfosfato em frutose-6-fosfato: Catalisada pela enzima frutose-1,6-bisfosfatase.

3. Conversão de glicose-6-fosfato em glicose: Ocorre no retículo endoplasmático e é catalisada pela glicose-6-fosfatase, presente principalmente no fígado e rins.

Regulação da gliconeogênese:

Hormônios como glucagon e cortisol estimulam a gliconeogênese, enquanto a insulina a inibe. A disponibilidade de substratos também influencia a velocidade da via.

Importância da gliconeogênese na prática médica:

• Compreensão da fisiopatologia de doenças: Diabetes mellitus, doenças do fígado e distúrbios metabólicos.

• Interpretação de exames laboratoriais: Níveis de glicose, lactato, aminoácidos e enzimas hepáticas.

• Abordagem terapêutica: Ajuste de dieta, uso de medicamentos e monitoramento de pacientes com diabetes.

Pontos importantes para destacar:

• A gliconeogênese é uma via essencial para manter a homeostase glicêmica, especialmente em situações de jejum, exercício físico intenso ou dietas com baixo teor de carboidratos.

• O fígado é o principal órgão responsável pela gliconeogênese.

• A gliconeogênese é regulada por hormônios e pela disponibilidade de substratos.

• O conhecimento da gliconeogênese é fundamental para a compreensão de diversas condições clínicas, como diabetes mellitus e doenças do fígado.

LIPOGÊNESE

A Arte de Transformar Glicose em Gordura

Assim como estocar alimentos para os tempos de escassez, o corpo humano também possui uma forma de reservar energia para quando ela for necessária. Essa forma de reserva é a gordura, e o processo de produção dessa gordura a partir de outras fontes, como os carboidratos, é chamado de lipogênese.

Em termos mais técnicos:

A lipogênese é a via metabólica que leva à síntese de ácidos graxos e triglicerídeos a partir de acetil-CoA, um produto da quebra de carboidratos, proteínas e outros ácidos graxos. Ocorre principalmente no fígado e no tecido adiposo, permitindo que o organismo armazene o excesso de energia sob a forma de gordura.

Quando a lipogênese é ativada?

• Após as refeições: Quando a ingestão de carboidratos excede as necessidades energéticas do momento, o excesso de glicose é convertido em acetil-CoA e utilizado para a lipogênese.

• Dieta rica em carboidratos: Uma dieta com alta proporção de carboidratos estimula a secreção de insulina, que favorece a lipogênese.

• Excesso de calorias: Quando o consumo de calorias é superior ao gasto energético, o corpo armazena o excesso sob a forma de gordura.

Como funciona essa "fábrica de gordura"?

A lipogênese envolve diversas etapas, com destaque para:

1. Transporte de acetil-CoA para o citosol: A acetil-CoA, produzida na mitocôndria, precisa ser transferida para o citosol, onde ocorre a síntese de ácidos graxos. Essa transferência é feita através do citrato, que transporta a acetil-CoA para fora da mitocôndria.

2. Formação de malonil-CoA: A enzima acetil-CoA carboxilase (ACC) catalisa a carboxilação da acetil-CoA em malonil-CoA, um passo essencial na síntese de ácidos graxos.

3. Síntese de ácidos graxos: A enzima ácido graxo sintase (FAS) catalisa a condensação de acetil-CoA e malonil-CoA, formando ácidos graxos de cadeia longa.

4. Formação de triglicerídeos: Os ácidos graxos são esterificados com glicerol para formar triglicerídeos, a principal forma de armazenamento de gordura no tecido adiposo.

Regulação da lipogênese:

A insulina é o principal hormônio que estimula a lipogênese, sinalizando ao organismo que há energia disponível e que é hora de armazená-la. Outros fatores, como a disponibilidade de substratos e o estado energético da célula, também influenciam a velocidade da via.

Importância da lipogênese na prática médica:

• Compreensão da obesidade: O excesso de lipogênese contribui para o acúmulo de gordura e o desenvolvimento da obesidade.

• Relação com outras doenças: A lipogênese desregulada está associada a doenças como esteatose hepática não alcoólica, diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares.

• Intervenções terapêuticas: O conhecimento da lipogênese é importante para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas que visam reduzir a produção de gordura e prevenir doenças relacionadas à obesidade.

Pontos importantes para destacar:

• A lipogênese é uma via anabólica que permite a síntese de ácidos graxos e triglicerídeos a partir de outras fontes de energia, como carboidratos e proteínas.

• Ocorre principalmente no fígado e no tecido adiposo.

• É regulada pela insulina e pela disponibilidade de substratos.

• Desempenha um papel importante na homeostase energética e no desenvolvimento da obesidade e doenças relacionadas.

LIPÍDIOS

ESTRUTURA DOS LIPÍDIOS

METABOLISMO DOS LIPÍDIOS

PROTEÍNAS E AMINOÁCIDOS

Os aminoácidos são componentes essenciais na formação das proteínas, que são as macromoléculas mais abundantes no corpo humano. Estas proteínas exercem diversas funções vitais, como a construção e reparação de tecidos, a produção de enzimas que acelera reações químicas e a regulação de processos metabólicos. Além disso, estão envolvidas no transporte de substâncias, na defesa do organismo por meio de anticorpos e na construção de hormônios que controlam funções corporais. A variedade e a combinação de aminoácidos presentes nas proteínas determinam as características e as funções específicas de cada uma, tornando-as fundamentais para a saúde e o bom funcionamento do organismo. Em resumo, os aminoácidos são os pilares que sustentam a vida, permitindo que as células realizem suas atividades de maneira eficiente e harmoniosa.

ENZIMAS

As enzimas são moléculas essenciais que desempenham um papel crucial nas reações químicas do organismo, agindo como catalisadores orgânicos que aceleram processos vitais para a vida. Elas são classificadas em seis classes principais, cada uma desempenhando funções específicas que facilitam reações metabólicas. A nomenclatura das enzimas é baseada em suas características e funções, o que ajuda na identificação e estudo de suas atividades. Além disso, a velocidade das reações enzimáticas é influenciada por diversos fatores, incluindo temperatura, pH e a própria estrutura proteica das enzimas. Essas variáveis podem afetar a eficiência das enzimas, destacando a importância do ambiente celular para a sua atuação. Dessa forma, as enzimas são fundamentais para manter a homeostase e capacitarem as diversas funções biológicas necessárias à vida.

HORA DO EXERCÍCIO

QUESTÕES SOBRE ENZIMAS E PROTEÍNAS

CITOCROMO P450

O citocromo P450 é uma vasta família de enzimas presentes principalmente no fígado, responsáveis pela metabolização de xenobióticos e substâncias endógenas que apresentam algum nível de toxicidade. Essas enzimas são classificadas em diferentes subfamílias, cada uma desempenhando uma função específica no metabolismo de classes distintas de fármacos.

Compreender o metabolismo mediado pelos citocromos P450 é fundamental para a prática médica, pois permite que os médicos prescrevam medicamentos de forma a minimizar interações medicamentosas prejudiciais.

As interações podem ocorrer quando um fármaco ativa ou inibe a atividade dessas enzimas; no primeiro caso, o medicamento pode ser metabolizado rapidamente, reduzindo sua eficácia, enquanto no segundo, a inativação de uma enzima pode levar a um acúmulo do fármaco, aumentando o risco de efeitos adversos.

O fígado desempenha um papel fundamental no metabolismo do organismo, funcionando como o principal órgão responsável pela degradação e transformação de diversas substâncias tóxicas, tanto endógenas quanto exógenas. Esse órgão concentrado em enzimas metabolizadoras é crucial para a purificação do sangue, ajudando a eliminar resíduos e a regular a composição de nutrientes essenciais. Além disso, o fígado também participa da síntese de proteínas e armazenagem de vitaminas, garantindo o equilíbrio necessário para o funcionamento adequado do corpo. A eficiência dessas enzimas é vital para a manutenção da saúde e a prevenção de doenças, evidenciando a importância desse órgão no sistema digestivo e na desintoxicação do organismo.

O comprometimento da função hepática pode levar a sérios problemas de saúde, ressaltando a necessidade de cuidados e uma alimentação saudável.

No organismo humano, a metabolização das drogas ocorre principalmente nas células hepáticas, onde o retículo endoplasmático liso desempenha um papel fundamental. Esse compartimento celular é responsável pela biotransformação de diversas substâncias químicas, transformando-as em formas mais solúveis e elimináveis. Além do retículo endoplasmático, as mitocôndrias e os peroxissomos também contribuem para esse processo, com funções específicas que envolvem a oxidação de ácidos graxos e a desintoxicação de substâncias potencialmente nocivas. A interação entre esses organelas é crucial para o funcionamento adequado do fígado e a manutenção da homeostase, refletindo a complexidade da metabolização de fármacos e a importância da função hepática na farmacologia. A compreensão desses mecanismos é essencial para o desenvolvimento de terapias mais eficazes e seguras.

As enzimas do citocromo P450 (CYP) constituem uma vasta superfamília de hemoproteínas, presentes em praticamente todos os organismos vivos, desde bactérias até humanos. Essas enzimas desempenham um papel crucial em uma miríade de processos metabólicos, incluindo a biossíntese de esteroides, ácidos biliares, vitaminas lipossolúveis e eicosanoides, além de serem as principais responsáveis pela metabolização de xenobióticos (compostos estranhos ao organismo), como fármacos, poluentes ambientais e toxinas.

A nomenclatura das CYPs é padronizada e baseada na similaridade de suas sequências de aminoácidos. As enzimas são agrupadas em famílias e subfamílias. Por exemplo, CYP1A2 indica:

• CYP: Citocromo P450

• 1: Família (compartilham mais de 40% de identidade na sequência de aminoácidos).

• A: Subfamília (compartilham mais de 55% de identidade).

• 2: Gene individual dentro da subfamília.

Em humanos, existem 57 genes funcionais de CYP, organizados em 18 famílias e 44 subfamílias. No entanto, um número relativamente pequeno dessas enzimas é responsável pela maior parte do metabolismo de fármacos. As famílias CYP1, CYP2 e CYP3 são as mais importantes nesse contexto, metabolizando cerca de 70-80% dos fármacos atualmente em uso. Dentro dessas famílias, destacam-se:

• CYP3A4: A enzima CYP mais abundante no fígado humano e a mais importante em termos de metabolismo de fármacos, sendo responsável por metabolizar mais de 50% dos medicamentos clinicamente relevantes.

• CYP2D6: Embora menos abundante que o CYP3A4, o CYP2D6 é notável pelo seu alto grau de polimorfismo genético, o que significa que existem muitas variações genéticas que afetam sua atividade. Isso leva a diferenças significativas na resposta aos fármacos entre indivíduos (metabolizadores lentos, intermediários, rápidos e ultrarrápidos). Metaboliza fármacos como antidepressivos, antipsicóticos, betabloqueadores e opioides.

• CYP2C9: Importante no metabolismo de fármacos como varfarina (anticoagulante) e anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs). Também apresenta polimorfismo genético.

• CYP2C19: Metaboliza fármacos como omeprazol (inibidor da bomba de prótons) e clopidogrel (antiagregante plaquetário). Apresenta polimorfismo relevante.

• CYP1A2: Induzível por hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (presentes na fumaça do cigarro, por exemplo), metaboliza fármacos como cafeína, teofilina e clozapina.

As enzimas do citocromo P450 catalisam principalmente reações de mono-oxigenação, utilizando oxigênio molecular (O2) e NADPH como cofatores. A reação geral pode ser representada como:

RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+

Onde RH representa o substrato (fármaco, esteroide, etc.) e ROH o produto oxidado. A reação mais comum é a hidroxilação (introdução de um grupo -OH), mas as CYPs também podem catalisar outras reações, como N-desalquilação, O-desalquilação, epoxidação e sulfoxidação.

A compreensão da função, regulação e polimorfismo das enzimas CYP é crucial em farmacologia, toxicologia e medicina personalizada, permitindo prever e evitar interações medicamentosas, ajustar doses de fármacos com base no perfil genético do paciente e desenvolver terapias mais eficazes e seguras.

POLIMORFISMO GENÉTICO E OS TIPOS DE METABOLIZADORES

Esquema da relação entre os diferentes grupos de resposta à mesma dose de um fármaco, as possíveis alterações de perfil metabólico dos indivíduos destes grupos e polimorfismos em genes que codificam enzimas metabolizadoras. Os metabolizadores lentos, em geral, são indivíduos com diminuição ou ausência da enzima, o que pode decorrer de SNPs (Polimorfismos de Nucleotídeo Único) ou deleções no gene. Metabolizadores intermediários apresentam metabolismo comum à maioria da população, ou seja, as doses plasmáticas do metabólito da droga atingem, mas não ultrapassam o intervalo terapêutico. Metabolizadores rápidos podem decorrer do aumento na produção da enzima metabolizadora associado a duplicações do gene que codifica a mesma. Modificado de LUIZON (2010) apud METZGER et al. (2006) e EICHELBAUM et al. (2006).

As interações medicamentosas envolvendo as enzimas do citocromo P450 (CYP) são extremamente importantes na prática clínica, pois podem levar a alterações significativas na eficácia e segurança dos fármacos. Essas interações ocorrem principalmente por dois mecanismos: indução enzimática e inibição enzimática.

1. Inibição Enzimática:

• Mecanismo: Um fármaco (inibidor) compete com outro fármaco (substrato) pela mesma enzima CYP, ou inibe a enzima de outra forma (ex: ligação irreversível). Isso diminui a metabolização do fármaco substrato.

• Consequências:

  • Aumento da concentração plasmática do fármaco substrato.

  • Aumento do risco de efeitos adversos e toxicidade do fármaco substrato.

  • Prolongamento da meia-vida do fármaco substrato.

• Exemplos:

  • Cetoconazol (antifúngico) + Midazolam (benzodiazepínico): O cetoconazol é um potente inibidor do CYP3A4. O midazolam é metabolizado pelo CYP3A4. A coadministração aumenta significativamente a concentração de midazolam, levando a sedação excessiva e depressão respiratória.

  • Fluconazol (antifúngico) + Varfarina (anticoagulante): O fluconazol inibe o CYP2C9, que metaboliza a varfarina. A interação aumenta o risco de sangramento.

  • Claritromicina (antibiótico macrolídeo) + Sinvastatina (estatina): A claritromicina inibe o CYP3A4, que metaboliza a sinvastatina. A coadministração aumenta o risco de miopatia e rabdomiólise (lesão muscular grave).

  • Suco de grapefruit (toranja) + Diversos fármacos: O suco de grapefruit contém furanocumarinas, que inibem irreversivelmente o CYP3A4 no intestino. Isso pode aumentar a concentração de vários fármacos, como sinvastatina, ciclosporina, e alguns anti-hipertensivos.

  • Eritromicina (antibiótico) + Teofilina (broncodilatador): A eritromicina inibe o CYP1A2, aumentando os níveis de teofilina e o risco de toxicidade (náuseas, vômitos, arritmias).

  • Cimetidina (antiulceroso) Inibe várias enzimas, com destaque para a CYP2D6

• Ritonavir potencializa outros antirretrovirais. O ritonavir é usado para "turbinar" outros antirretrovirais.

2. Indução Enzimática:

• Mecanismo: Um fármaco (indutor) aumenta a síntese ou diminui a degradação de enzimas CYP. Isso aumenta a metabolização do fármaco substrato.

• Consequências:

  • Diminuição da concentração plasmática do fármaco substrato.

  • Redução do efeito terapêutico do fármaco substrato.

  • Encurtamento da meia-vida do fármaco substrato.

  • Em alguns casos, se o fármaco for um pró-fármaco (inativo e que precisa ser metabolizado para se tornar ativo), a indução pode aumentar o efeito.

• Exemplos:

  • Rifampicina (antibiótico) + Contraceptivos orais: A rifampicina é um potente indutor do CYP3A4. Os contraceptivos orais são metabolizados pelo CYP3A4. A coadministração diminui a eficácia dos contraceptivos, aumentando o risco de gravidez indesejada.

  • Fenobarbital (anticonvulsivante) + Varfarina: O fenobarbital induz o CYP2C9, diminuindo a concentração e o efeito anticoagulante da varfarina, aumentando o risco de trombose.

  • Carbamazepina (anticonvulsivante) + Ciclosporina (imunossupressor): A carbamazepina induz o CYP3A4, diminuindo a concentração de ciclosporina e aumentando o risco de rejeição de transplante.

  • Erva de São João (Hypericum perforatum) + Diversos fármacos: A erva de São João é um indutor do CYP3A4 e da glicoproteína P (transportador de efluxo). Pode diminuir a concentração de vários fármacos, como ciclosporina, varfarina, contraceptivos orais e antirretrovirais.

  • Tabagismo + Teofilina: Induz a CYP1A2.

Considerações Importantes:

• Tempo de Início e Término: A inibição enzimática geralmente ocorre rapidamente (em questão de horas ou poucos dias), enquanto a indução enzimática leva mais tempo (dias a semanas) para se manifestar plenamente e para desaparecer após a suspensão do indutor.

• Dose-Dependência: As interações geralmente são dose-dependentes, ou seja, quanto maior a dose do inibidor ou indutor, maior o efeito sobre o metabolismo do substrato.

• Polimorfismo Genético: A resposta às interações pode variar significativamente entre indivíduos devido ao polimorfismo genético das enzimas CYP.

• Polifarmácia: Pacientes que utilizam múltiplos fármacos (polifarmácia) têm maior risco de interações.

• Importancia clinica: Muitas interações são apenas teóricas e nunca foram documentadas como importantes.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E AS CYP